حالة غريبة من مناعة ارتفاع ضغط الدم

معا للقضاء على التشيع

بواسطة

النوبة القلبية البشرية

يؤدي ارتفاع ضغط الدم دائمًا إلى ضعف القلب.

والمثير للدهشة أن بعض المرضى الذين يعانون من طفرة جين PDE3A كانوا محصنين ضد الأضرار المرتبطة بارتفاع ضغط الدم.

عكف العلماء في برلين على دراسة حالة وراثية غريبة تجعل نصف أفراد عائلات معينة لديهم أصابع قصيرة بشكل صادم وارتفاع ضغط الدم بشكل غير طبيعي لعقود. إذا لم يتم علاجها ، غالبًا ما يموت الأفراد المصابون بسكتة دماغية في سن الخمسين. اكتشف الباحثون في مركز ماكس ديلبروك (MDC) في برلين أصل الحالة في عام 2015 وتمكنوا من التحقق من ذلك بعد خمس سنوات باستخدام نماذج حيوانية: طفرة في جين phosphodiesterase 3A (PDE3A) يتسبب في زيادة نشاط إنزيمه المشفر ، مما يؤدي إلى تغيير نمو العظام والتسبب في تضخم الأوعية الدموية ، مما يؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم.

محصنة ضد الأضرار المرتبطة بارتفاع ضغط الدم

يقول الدكتور إينو كلوسمان ، رئيس مختبر الإشارات الثابتة في مركز ماكس ديلبروك وعالم في المركز الألماني لأبحاث القلب والأوعية الدموية (DZHK): “يؤدي ارتفاع ضغط الدم دائمًا تقريبًا إلى ضعف القلب”. يوضح Klußmann أنه نظرًا لأنه يتعين عليه الضخ مقابل ضغط أعلى ، يحاول العضو تقوية البطين الأيسر. “ولكن في النهاية ، يؤدي هذا إلى زيادة سماكة عضلة القلب – المعروفة باسم تضخم القلب – والتي يمكن أن تؤدي إلى فشل القلب وتقليل قدرتها على الضخ بشكل كبير.”

عائلة الأصابع القصيرة لارتفاع ضغط الدم

أصابع قصيرة في عائلة واحدة. الائتمان: سيلفيا بارينج

ومع ذلك ، لا يحدث هذا في مرضى ارتفاع ضغط الدم ذوي الأصابع القصيرة وجينات PDE3A الطافرة. يقول Klußmann: “لأسباب أصبحت الآن مفهومة جزئيًا – ولكن لم يتم فهمها بالكامل بعد – ، تبدو قلوبهم محصنة ضد الضرر الذي ينجم عادةً عن ارتفاع ضغط الدم”.

أجرى البحث علماء من مركز Max Delbrück ، Charité – Universitätsmedizin Berlin ، و DZHK وتم نشره في المجلة الدوران. بالإضافة إلى كلوسمان ، شمل المؤلفون النهائيون أساتذة مركز ماكس دلبروك نوربرت هوبنر ومايكل بادر ، بالإضافة إلى الدكتورة سيلفيا بارينج من مركز الأبحاث التجريبية والسريرية (ECRC) ، وهي مؤسسة مشتركة بين شاريتي ومركز ماكس ديلبروك.

نشر الفريق ، الذي ضم 43 باحثًا آخر من برلين ، وبوخوم ، وهايدلبرغ ، وكاسيل ، وليمبورغ ، ولوبيك ، وكندا ، ونيوزيلندا ، مؤخرًا نتائجهم حول التأثيرات الوقائية للطفرة الجينية – ولماذا قد تغير هذه الاكتشافات طريقة القلب. يتم التعامل مع الفشل في المستقبل. تضمنت الدراسة أربعة مؤلفين أول ، ثلاثة منهم باحثون في مركز ماكس ديلبروك وواحد في مركز البحوث الأوروبية.

القلب الطبيعي مقابل القلب المتحول

مقطع عرضي من خلال قلب طبيعي (يسار) ، من خلال أحد القلوب الطافرة (في الوسط) ، ومن خلال قلب شديد الضخامة (يمين). في الأخير ، يتضخم البطين الأيسر. الائتمان: Anastasiia Sholokh، MDC

طفرتان لهما نفس التأثير

أجرى العلماء اختباراتهم على مرضى من البشر يعانون من ارتفاع ضغط الدم ومتلازمة العضلة (HTNB) – أي ارتفاع ضغط الدم وقصر الأرقام بشكل غير طبيعي – وكذلك على نماذج الفئران وخلايا عضلة القلب. نمت الخلايا من خلايا جذعية مصممة خصيصًا تُعرف بالخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات. قبل بدء الاختبار ، قام الباحثون بتعديل جين PDE3A في الخلايا والحيوانات لتقليد طفرات HTNB.

“لقد صادفنا طفرة جينية غير معروفة سابقًا في PDE3A في المرضى الذين فحصناهم” ، وفقًا لتقارير Bähring. “أظهرت الدراسات السابقة دائمًا أن الطفرة في الإنزيم تقع خارج المجال التحفيزي – لكننا وجدنا الآن طفرة في وسط هذا المجال.” من المثير للدهشة أن كلا الطفرتين لهما نفس التأثير من حيث أنهما تجعلان الإنزيم أكثر نشاطًا من المعتاد. يزيد هذا النشاط المفرط من تحلل أحد جزيئات الإشارات المهمة في الخلية والمعروف باسم cAMP (أحادي فوسفات الأدينوزين الدوري) ، والذي يشارك في تقلص خلايا عضلة القلب. “من الممكن أن يتسبب هذا التعديل الجيني – بغض النظر عن موقعه – في تجمع جزيئين أو أكثر من جزيئات PDE3A معًا وبالتالي يعملان بشكل أكثر فاعلية ،” كما يشك بهرينغ.

تبقى البروتينات كما هي

استخدم الباحثون نموذج الفئران – الذي تم إنشاؤه باستخدام تقنية CRISPR-Cas9 بواسطة مختبر Michael Bader في مركز Max Delbrück – لمحاولة فهم تأثيرات الطفرات بشكل أفضل. يقول كلوسمان: “لقد عالجنا الحيوانات بعامل الأيزوبروتيرينول ، وهو ما يسمى ناهض مستقبلات بيتا”. تستخدم مثل هذه الأدوية أحيانًا في المرضى الذين يعانون من قصور القلب في المرحلة النهائية. من المعروف أن الأيزوبروتيرينول يسبب تضخم القلب. ولكن من المدهش أن هذا حدث في الفئران المعدلة جينيًا بطريقة مشابهة لما لاحظناه في الحيوانات البرية. على عكس ما كنا نتوقعه ، لم يؤد ارتفاع ضغط الدم الحالي إلى تفاقم الوضع “، كما يقول كلوسمان. “من الواضح أن قلوبهم كانت محمية من تأثير الأيزوبروتيرينول.”

في تجارب أخرى ، درس الفريق ما إذا كانت البروتينات في سلسلة إشارات معينة لخلايا عضلة القلب قد تغيرت نتيجة للطفرة ، وإذا كان الأمر كذلك فما هي البروتينات. من خلال هذه السلسلة من التفاعلات الكيميائية ، يستجيب القلب للأدرينالين وينبض بشكل أسرع استجابةً لمواقف مثل الإثارة. ينشط الأدرينالين مستقبلات بيتا في الخلايا ، مما يؤدي إلى إنتاج المزيد من cAMP. يوقف PDE3A وأجهزة PDE الأخرى العملية عن طريق تغيير cAMP كيميائيًا. “ومع ذلك ، وجدنا فرقًا بسيطًا بين الفئران الطافرة والبرية في كل من البروتين و[{” attribute=””>RNA levels,” Klußmann says.

More calcium in the cytosol

The conversion of cAMP by PDE3A does not occur just anywhere in the heart muscle cell, but near a tubular membrane system that stores calcium ions. A release of these ions into the cytosol of the cell triggers muscle contraction, thus making the heartbeat. After the contraction, the calcium is pumped back into storage by a protein complex. This process is also regulated locally by PDE.

Klußmann and his team hypothesized that because these enzymes are hyperactive in the local region around the calcium pump, there should be less cAMP – which would inhibit the pump’s activity. “In the gene-modified heart muscle cells, we actually showed that the calcium ions remain in the cytosol longer than usual,” says Dr. Maria Ercu, a member of Klußmann’s lab and one of the study’s four first authors. “This could increase the contractile force of the cells.”

Activating instead of inhibiting

“PDE3 inhibitors are currently in use for acute heart failure treatment to increase cAMP levels,” Klußmann explains. Regular therapy with these drugs would rapidly sap the heart muscle’s strength. “Our findings now suggest that not the inhibition of PDE3, but – on the contrary – the selective activation of PDE3A may be a new and vastly improved approach for preventing and treating hypertension-induced cardiac damage like hypertrophic cardiomyopathy and heart failure,” Klußmann says.

But before that can happen, he says, more light needs to be shed on the protective effects of the mutation. “We have observed that PDE3A not only becomes more active, but also that its concentration in heart muscle cells decreases,” the researcher reports, adding that it is possible that the former can be explained by oligomerization – a mechanism that involves at least two enzyme molecules working together. “In this case,” says Klußmann, “we could probably develop strategies that artificially initiate local oligomerization – thus mimicking the protective effect for the heart.”

Reference: “Mutant Phosphodiesterase 3A Protects From Hypertension-Induced Cardiac Damage” by Maria Ercu, Michael B. Mücke, Tamara Pallien, Lajos Markó, Anastasiia Sholokh, Carolin Schächterle, Atakan Aydin, Alexa Kidd, Stephan Walter, Yasmin Esmati, Brandon J. McMurray, Daniella F. Lato, Daniele Yumi Sunaga-Franze, Philip H. Dierks, Barbara Isabel Montesinos Flores, Ryan Walker-Gray, Maolian Gong, Claudia Merticariu, Kerstin Zühlke, Michael Russwurm, Tiannan Liu, Theda U.P. Batolomaeus, Sabine Pautz, Stefanie Schelenz, Martin Taube, Hanna Napieczynska, Arnd Heuser, Jenny Eichhorst, Martin Lehmann, Duncan C. Miller, Sebastian Diecke, Fatimunnisa Qadri, Elena Popova, Reika Langanki, Matthew A. Movsesian, Friedrich W. Herberg, Sofia K. Forslund, Dominik N. Müller, Tatiana Borodina, Philipp G. Maass, Sylvia Bähring, Norbert Hübner, Michael Bader and Enno Klussmann, 19 October 2022, Circulation.
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060210

معا للقضاء على التشيع

اترك تعليقاً

لن يتم نشر عنوان بريدك الإلكتروني.

زر الذهاب إلى الأعلى
إغلاق